Розулип плюс 10мг/10мг №30 табл,

Описание
Капсулы 10 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой желтого цвета, содержащие две таблетки
Содержимое капсул:
Таблетки розувастатина 10 мг: белые или почти белые, продолговатые таблетки, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха,
Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха (для дозировки 10 мг/10 мг),
Капсулы 20 мг/10 мг (розувастатин/ эзетимиб): твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с корпусом желтого цвета и крышкой цвета карамели, содержащие две таблетки,
Содержимое капсул:
Таблетки розувастатина 20 мг: белые или почти белые, продолговатые таблетки, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 597 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха,
Таблетки эзетимиба: белые или почти белые, круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха (для дозировки 20 мг/10 мг)

Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты, HMG-CoA редуктазы ингибиторы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, Розувастатин и эзетимиб,
Код АТХ C10BA06

Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Розувастатин
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема, Абсолютная биодоступность составляет около 20%, Розувастатин поглощается, преимущественно печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП, Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л, Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином, Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около10%), Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450, Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9, Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени, Основными производными розувастатина являются N-десметил метаболит и лактоновые метаболиты, N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически неактивны, Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы, Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), Остальная часть дозы выводится с мочой, Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии, Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов, Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата, Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%), Аналогично другим ингибиторам HMG-CoA-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина, Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе, При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются,
Особые группы пациентов
Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось, Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов,
Расовая принадлежность: Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатской расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше, У индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы, Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы,
Пациенты с нарушением функции почек, Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови, У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов, У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов, Пациенты с печеночной недостаточностью: У пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью, Однако у 2 участников со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью наблюдали повышение системного воздействия розувастатина, как минимум, в 2 раза по сравнению с участниками с более низкими значениями по шкале Чайлда-Пью, Отсутствует опыт применения розувастатина у лиц со значением более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, Генетический полиморфизм, Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении нгибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина, У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина, Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c,521CC и ABCG2 c,421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1,7 раза и 2,4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c,521TT и ABCG2 c,421CC, Пациенты детского возраста, Параметры фармакокинетики розувастатина у пациентов детского возраста 10–17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией охарактеризованы не полностью, Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина у 18 детей показало, что воздействие розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходно с таковым у взрослых, Кроме того, результаты исследования показывают, что значительных отклонений от дозозависимости не ожидается, Эзетимиб После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида - эзетимиба глюкуронид, Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдаются через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба, Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он практически не растворим в водных средах, подходящих для инъекций, Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влияет на биодоступность эзетимиба после перорального приема, Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи, Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы составляет, соответственно, 99,7% и 88–92%, Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью, У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I), Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно, Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции, Время полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч, Особые группы пациентов Возраст и пол пациентов: У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет, Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы, Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется, Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин, Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы, Пациенты с почечной недостаточностью: После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ( КК ≤30 мл/мин), среднее значение AUC увеличивалось в 1,5 раза по сравнению со здоровыми участниками, Этот результат не считается клинически значимым, Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется, В этом исследовании у одного пациента (перенесшего трансплантацию почки, получавшего различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз, Пациенты с печеночной недостаточностью: После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше чем у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми участниками, В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми участниками (на 1-й и 14-й день исследования), У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется, Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение эзетимиба у таких пациентов не рекомендуется,
Пациенты детского возраста, Всасывание и метаболизм эзетимиба являются сходными у детей, подростков (10–18 лет) и у взрослых, На основании данных для общего содержания эзетимиба можно сделать вывод об отсутствии различий в фармакокинетике между взрослыми и подростками, Данные фармакокинетики для детей младше 10 лет отсутствуют, Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией,
Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом
Совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией), Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов,
Фармакодинамика
Розувастатин
Розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор HMG-CoA-редуктазы –фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина, Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП),
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП,
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I, (см, Таблицу 1),
Таблица 1, Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb) (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)

Доза N Хс-ЛПНП Общий холестерин Хс-ЛПВП Триглицериды Хс-неЛПВП АпоВ АпоА‑I
Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта, Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме,
Эзетимиб
Эзетимиб – является представителем нового класса гиполипидемических соединений, который избирательно подавляет абсорбцию холестерина и связанных с ним фитостеролов в кишечнике, Механизм действия отличается от других групп гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и фитостанолов), Молекулярной мишенью эзетимиба является белок, сходный с белком Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1- Niemann-Pick C1-Like 1), который участвует во внутриклеточном транспорте холестерина,
Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень, Статины уменьшают синтез холестерина в печени, За счет 2-х различных механизмов эзетимиб и статины обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина, У пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавляет абсорбцию холестерина в кишечнике на 54 % больше, по сравнению с плацебо, Эзетимиб подавляет поглощение [14C] — холестерина без воздействия на поглощение триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов A и D,
Эпидемиологические исследования показывают, что сердечно-сосудистые заболеваемость и смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС-ЛПВП и обратно коррелируют с уровнем ХС-ЛПВП, Благоприятное влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пока не установлено,
Одновременное применение розувастатина и эзетимиба
Клиническая эффективность
Данные исследований показывают, что добавление эзетимиба к терапии 5 или 10 мг розувастатина снижало уровень холестерина ЛПНП на 21%, В противоположность этому, повышение дозы розувастатина с 10 до 20 мг приводило к снижению холестерина ЛПНП на 5,7% (различие между группами равно 15,2%, p <0,001), При индивидуальном анализе было показано, что эзетимиб + розувастатин 5 мг более значительно снижали уровень холестерина ЛПНП по сравнению с приемом 10 мг розувастатина (различие на 12,3%, p <0,001), а эзетимиб + розувастатин 10 мг более значительно снижали уровень холестерина ЛПНП по сравнению с приемом 20 мг розувастатина (различие на 17,5%, p <0,001), В открытом рандомизированном 12-недельном исследовании оценивали уровень снижения ЛПНП в каждой из групп лечения (розувастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг), Снижение холестерина относительно исходного уровня составило 59,7% при применении комбинации с низкой дозой розувастатина, что немного выше, чем при применении комбинации с низкой дозой симвастатина: 55,2 % (p<0,05), Применение комбинации с высокой дозой розувастатина снижало уровень холестерина на 63,5%: в сравнении со снижением на 57,4% при применении комбинации с высокой дозой симвастатина (p<0,001),