Ксарелто 15мг №28

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета (для дозировки 15 мг), коричнево-красного цвета (для дозировки 20 мг) круглой формы, с двояковыпуклыми поверхностями, с гравировкой «15»
(для дозировки 15 мг), с гравировкой «20» (для дозировки 20 мг) и треугольником на одной стороне и фирменным байеровским крестом — на другой,

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты, Прямые ингибиторы фактора Ха, Ривароксабан,

Код АТХ B01AF01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс,) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки,

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%, Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация – время») или Смакс (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг,

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг,

При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь, Ксарелто® 15 и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см, раздел «Способ применения и дозы»), В условиях приема пищи Ксарелто® 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз,

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%,

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин, Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л,

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции, Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450, Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы,

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы),

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены, Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса, При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов — у пожилых пациентов,

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса,

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены,

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %),

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена,

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались,

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях), Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза, Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени, Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации, В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации,

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения, У больных c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза), Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали,

У больных c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени, Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев, Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев, При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени,

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем,

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют,

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина,

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин,), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин,) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин,) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным, У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов, Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин, Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза, Фармакодинамика Ксарелто® – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь, Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде, Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином, Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина, Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина, Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина, Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови, Подавление активности фактора Ха дозозависимо, Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор «Неопластин»®, При использовании других реактивов результаты будут отличаться, Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов, У пациентов, которые получают Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени определяемого с помощью реагента «Неопластин»® через 2-4 часа после приема таблетки (т,е, во время достижения максимального эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно, У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании реагента «Неопластин»® через 1-4 часа после приема таблетки (т,е, во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 мг один раз в день, Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®, Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют, В период лечения Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости, Клиническая эффективность Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), Пациенты с ФП неклапанного происхождения получали Ксарелто® для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца, Лечение Ксарелто® статистически значимо снизило общую частоту инсультов и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС, Также снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть, Массивные и клинически значимые нетяжелые кровотечения наблюдались в 14,9 % случаев в год, что статистически значимо не отличалось от терапии препаратом сравнения, Наблюдалось статистически значимое снижение частоты внутричерепных кровоизлияний, смертельных кровотечений, критических кровотечений в органы, падения уровня гемоглобина, Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения: Кардиоверсия Проспективное, рандомизированное, открытое, мультицентровое поисковое исследование с ослеплением конечных точек оценки (X-VERT) проведено у 1 504 пациентов (не получавших ранее оральных антикоагулянтов и уже пролеченных ими) с неклапанной фибрилляцией предсердий, нуждающихся в кардиоверсии (направленные на кардиоверсию) для сравнения ривароксабана с подобранной дозой АВК (рандомизация 2:1), для профилактики кардиоваскулярных событий, Применялись стратегии кардиоверсии по результатам трансэзофагеальной ЭхоКГ (ТЭЭ) (1-5 дней начального лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее 3 недель начального лечения), Основной показатель эффективности (инсульт, транзиторная ишемическая атака, системная тромбоэмболия вне пределов ЦНС, инфаркт миокарда и кардиоваскулярная смерть) встречались у 5 (0,5%) пациентов в группе ривароксабана (n=978) и у 5 (1%) пациентов в группе АВК (n=492; RR 0,50; 95% ДИ 0,15-1,73; модифицированная ITT-популяция), Основной показатель безопасности (массивное кровотечение) отмечен у 6 (0,6%) в группе ривароксабана (n=988) и у 4 (0,8%) пациентов в группе АВК (n=499) (ОР 0,76; 95% ДИ 0,21-2,67; популяция оценки безопасности), Данное исследование продемонстрировало сравнимую эффективность и безопасность в группе ривароксабана и АВК при лечении пациентов, нуждающихся в кардиоверсии112, Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), Клиническая программа была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в первоначальном и продолженном лечении острого ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактике повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев, Ксарелто® показал эффективность в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин, При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев установлена эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной тромбоэмболии легочной артерии, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной тромбоэмболии легочной артерии и смертности от всех причин,